El BG-12 (dimetil fumarato) oral ha demostrado tener propiedades antiinflamatorias y citoprotectoras en experimentos preclínicos y dio como resultado reducciones significativas en la actividad de la enfermedad  en imágenes de resonancia magnética (MRI) en un estudio fase 2, placebo-controlado que involucró pacientes con reincidencia de esclerosis multiple.

MÉTODOS

Llevamos a cabo un estudio aleatorizado, doble-ciego, placebo-controlado, fase 3 involucrando pacientes con esclerosis múltiples intermitente. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir BG-12 oral a una dosis de 240 mg dos veces al día, BG-12  a 240 mg tres veces al día, o placebo. El criterio de valoración primario fue la proporción de pacientes que presentaron reincidencia en dos años. Otros criterios de valoración incluyeron la tasa de incidencia anual, el tiempo de progresión confirmada a discapacidad, y hallazgos en la RM.

Pacientes

Los criterios de inclusión clave incluyeron edades de 18 a 55 años, diagnóstico de esclerosis múltiples intermitente definida de acuerdo a los criterios McDonald y actividad de la enfermedad evidenciada por al menos una reincidencia clínicamente documentada dentro de los 12 meses previos a la aleatorización u observación por RM  de al menos una lesión realzada por gadolinio  dentro de las 6 semanas previas a la aleatorización. Los criterios de exclusión clave fueron formas progresivas de esclerosis múltiple, otra enfermedad grave que pudiera evitar la participación en un ensayo clínico, resultados anormales en pruebas de laboratorio pre-específicas, o exposición reciente a medicamentos contraindicados.

Diseño de estudio

Para mantener encubiertas las asignaciones a los grupos de estudio, cada centro de estudio utilizó neurólogos examinadores independientes de los tratantes (quienes ignoraron las asignaciones a lo largo de todo el ensayo). Los neurólogos examinadores realizaron evaluaciones neurológicas, incluyendo la evaluación del puntaje EDSS, mientras que los neurólogos tratantes eran responsables de todos los aspectos del cuidado del paciente, incluyendo el tratamiento de las reincidencias y otros síntomas propios de la enfermedad.

 

 

Procedimientos del estudio y criterios de valoración

Las visitas de estudio fueron programas cada 4 semanas para la seguridad de las evaluaciones, incluyendo el monitoreo de los valores de laboratorio; para la distribución del fármaco en estudio; y para la evaluación de la adherencia del fármaco en estudio. Se obtuvieron imágenes por RM a las semanas 24, 48 y 96 en un subgrupo de pacientes.

El criterio de valoración primario fue la proporción de pacientes que presentara reincidencia en dos años. Los criterios de valoración secundarios a dos años incluyeron el número de lesiones contrastadas con gadolinio y lesiones nuevas o aumentadas de tamaño hiperdensas en imágenes T2, la tasa de reincidencia anual, y el tiempo de progresión a incapacidad.

Análisis estadístico

Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, con una tasa de error tipo I total de 0.05. Los análisis de sensibilidad se realizaron en el criterio de valoración primario.

Las pruebas formales de la comparación de BG-12 dos veces al día con placebo se realizaron sólo si la comparación de BG-12 tres veces al día con placebo era significativa (P<0=0.05).

Entre los pacientes que cambiaron a una terapia alternativa para esclerosis múltiple, todos los datos previos al cambio fueron usado para el análisis de los criterios de valoración clínicos.

RESULTADOS

La proporción estimada de pacientes que presentaron reincidencia fue significativamente menor en los dos grupos de BG-12 que en el grupo placebo (27% con BG-12 dos veces al día y 26% con BG-12 tres veces al día contra 46% con placebo, P<0.001 para ambas comparaciones), La tasa de incidencia anual a dos años fue de 0.17 en el grupo de BG-12 dos veces al día y 0.19 en el grupo de BG-12 tres veces al día, comparado con 0.36 en el grupo placebo, representando así reducciones relativas del 53% y el 48% con los dos regímenes de BG-12, respectivamente (P<0.001 para la comparación de cada régimen con BG-12 con el placebo). La proporción estimada de pacientes con progresión confirmada o discapacidad fue del 16% en el grupo con BG-12 dos veces al día, 18% en el grupo BG-12 tres veces al día, y 27% en el grupo placebo, con reducciones de riesgo relativo significativas del 38% con BG-12 dos veces al día (P=0.005) y del 34% con BG-12 tres veces al día (P=0.01). El BG-12 también redujo significativamente el número de lesiones realzadas por gadolinio y de las lesiones hiperdensas de novo o aumentadas de tamaño en T2 (P<0.001 para la comparación de cada régimen de BG-12 con placebo). Los eventos adversos asociados a BG-12 incluyeron rubor y eventos gastrointestinales, tales como diarrea, náusea, y dolor abdominal alto, así como una disminución de la cuenta de linfocitos y niveles elevados de aminotransferasa hepática.

DISCUSIÓN

Los resultados del estudio DEFINE mostraron que en pacientes con esclerosis múltiple intermitente, BG-12, comparado con placebo, redujeron significativamente la proporción de pacientes que presentaron reincidencia en dos años, la tasa de reincidencia anual, y la progresión a discapacidad. Los efectos de BG-12 fueron notables hasta las 12 semanas y se mantuvieron durante todo el estudio. BG-12 también redujo significativamente la actividad de la enfermedad como se evaluó por medio de los hallazgos en MRI.

El interferón beta y el acetato de glatiramer, fueron las terapias iniciales modificadoras de la enfermedad aprobadas para el tratamiento de esclerosis múltiple y son comúnmente utilizadas como terapias de primera línea en pacientes con cursos remitentes, reducen la incidencia de reincidencia clínica en aproximadamente el 30%. Se aprobaron subsecuentemente otros tratamientos asociados con mayores reducciones en reincidencias clínicas (50a 68%). Sin embargo, ninguno de estos agentes provee una cura para la esclerosis múltiple, y la eficacia mejorada de estos nuevos agentes necesita compararse con la seguridad que ofrecen. Necesitaría compararse posteriormente la eficacia y seguridad del BG-12 con la de estos agentes.

Los datos obtenidos en este estudio son consistentes con los efectos benéficos a través de mecanismos neuroprotectores e inmunomoduladores del BG-12 demostrado en modelos animales. Es difícil determinar si el efecto terapéutico del BG-12 deriva predominantemente de mecanismos inmunomoduladores o neuroprotectores.

Se mantiene una considerable necesidad insatisfecha para opciones de tratamiento seguras que sean más efectivas que los actuales agentes de primera línea y sean más apropiados para un espectro más amplio de pacientes con esclerosis múltiple. Una mayor exploración del mecanismo de acción del BG-12 ayudaría aguiar estudios clínicos futuros.

 

 

Gold, Ralph “Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 for Relapsing Multiple Sclerosis” The New England Journal of Medicine Vol. 367 N.12 (September 20, 2012) 1098- 1107