Cirugia Bariatrica y Prevencion de Diabetes tipo 2 en Pacientes Obesos Suecos

La pérdida peso protege contra diabetes tipo 2 pero es difícil de mantenerla únicamente con modificaciones al estilo de vida. En un análisis de datos proveniente de un estudio no aleatorizado, prospectivo y controlado, examinamos los efectos de la cirugía bariátrica en la prevención de diabetes tipo 2.

Métodos

 

En este análisis, incluimos 1658 pacientes sometidos a cirugía bariátrica y 1771 pacientes control con obesidad (dentro de un nivel grupal, más que individual) . Ninguno de los pacientes tenía diabetes al inicio. Se incluyeron pacientes en el cohorte de cirugía bariátrica sometidos a bandaje (19%), gastroplastía con banda vertical (69%), o bypass gástrico (12%); así  como pacientes control no aleatorizados, comparativos y prospectivos que recibieron la atención usual. Los participantes tenían entre 37 y 60 años de edad, y el IMC fue de 34 o más en hombres y de 38 o más en mujeres. Este análisis se enfocó en el rango de incidencia de diabetes tipo 2, que fue criterio de finalización secundario pre-especificado en el objetivo principal del estudio. Al tiempo de los análisis (1 de Enero de 2012) los participantes habían recibido seguimiento por 15 años. A pesar de la equiparación, algunas características de arranque difirieron significativamente entre los grupos. A los 15 años, 36.2% de los participantes originales habían abandonado el estudio, y 30.9% aún no habían alcanzado sus quince años de seguimiento necesarios para la examinación.

Resultados

 

Durante el período de seguimiento, se desarrolló diabetes tipo 2 en 392 participantes del grupo control y en 110 participantes del grupo de cirugía bariátrica, correspondiendo a tasas de incidencia de 28.4 casos por 100 años-persona y 6.8 casos por 1000 años-persona, respectivamente (razón de riesgo ajustado con cirugía bariátrica, 0.17; 95% intervalo de confianza, 0.13 a 0.21; P<0.001). El efecto de la cirugía bariátrica estuvo influenciado por la presencia o ausencia de glucosa alta en ayunas (P=0.002 para la interacción) pero no por el IMC (P=0.54). Análisis sensibles, incluyendo imputaciones finales, no cambiaron la totalidad de las conclusiones. La mortalidad postquirúrgica  fue de 0.2% y 2.8% de los pacientes sometidos a cirugía bariátrica requirieron reintervención quirúrgica dentro de los primeros 90 días debido a complicaciones.

Conclusiones

 

La cirugía bariátrica parece ser marcadamente más eficiente que la atención usual en la prevención de diabetes tipo 2 en personas obesas.

Múltiples estudios han demostrado la asociación entre la obesidad y la diabetes tipo 2, y entre cambios en el peso corporal y la incidencia de la diabetes tipo 2. También está bien establecido que el aumento mundial de obesidad estás asociado con un un incremento en la prevalencia de diabetes tipo 2. Actualmente, 285 millones de personas padecen diabetes tipo 2, y se predice un incremento de este número a 439 millones en el 2030.

Entre los pacientes en prediabetes, la incidencia de diabetes tipo 2 se reduce en un 40 a 45% con cambios efectivos del estilo de vida o tratamiento farmacológico, y los efectos persisten, en parte, de 3 a 15 años después. La mayoría de los ensayos sobre cambios en el estilo de vida y fármacos para la prevención de diabetes tipo 2 han incluido pacientes con obesidad moderada. Sin embargo, los pacientes con obesidad severa son los que tienen el riesgo más alto de padecer diabetes tipo 2, y en este grupo, la cirugía bariátrica es actualmente el único tratamiento que da resultados a largo plazo, manteniendo pérdidas de peso. Aunque  muchos estudios han examinado los efectos de la cirugía bariátrica en la remisión de diabetes, parece haber una escasez de estudios que examinen el efecto de la cirugía en la prevención de diabetes, posiblemente debido al gran período de seguimiento y la presencia de un grupo control requeridos, El estudio de los Sujetos Obesos Suecos (SOS) evalúa si la cirugía puede prevenir la diabetes.

El estudio SOS es un ensayo no aleatorizado, prospectivo y con intervención controlada, que compara los efectos a largo plazo de la cirugía bariátrica con los efectos de la asistencia clínica usual. Hemos mostrado previamente los resultados de la cirugía bariátrica en la pérdida de peso a largo plazo y su reducción en la incidencia de varios criterios de finalización fuertes. En el 2004, reportamos efectos positivos de la cirugía bariátrica con respecto al desarrollo de diabetes tipo 2  como parte de nuestro estudio de cambios en factores de riesgo cardiovascular. Ahora reportamos un análisis detallado sobre los efectos a largo plazo de la cirugía bariátrica en la prevención de diabetes tipo 2.

MÈTODOS

Diseño de estudio

 

Previamente, dicho proceso resultó inesperadamente en un grupo de cirugía bariátrica con mayor peso corporal promedio y mayores factores de riesgo que el grupo control. Los cambios ponderales que ocurrieron posteriormente a la comparación hicieron a los grupos de estudio incluso más divergentes con respecto a los factores de riesgo de inicio. El análisis actual incluye 1658 pacientes que fueron sometidos a cirugía bariátrica y 1771 controles, ninguno de ellos tenía diabetes en un inicio. El requisito para este análisis de que ninguno de estos pacientes tuviera diabetes al inicio, disminuyó la similitud entre estos dos grupos. La fecha de cierre para este análisis fue el 1º de Enero de 2012. El rango de incidencia de diabetes tipo 2 fue un criterio de finalización secundario pre-especificado del ensayo de intervención SOS, y fue analizado de acuerdo con el protocolo SOS.

Los grupos de estudio tuvieron criterios de inclusión y exclusión idénticos. Los criterios de inclusión fueron: edad entre 37 y 60 años e IMC >=34 para hombres, y >=38 para mujeres antes o durante el examen de similitud. Los criterios de exclusión fueron aquellos que fueran relevantes para la conveniencia de cirugía de los participantes.

Todos los pacientes del grupo de cirugía y de control se integraron entre el 1 de septiembre de 1987 y el 31 de enero de 2001, un total de 4047 personas obesas, fueron matriculadas en el ensayo de intervención SOS, que está aún en marcha. En resumen, 6905 personas participaron en un examen comparativo que fue diseñado para matricular un grupo control que tenía características promedio similares a aquellos pacientes del grupo de cirugía, y 5335 cumplieron criterios de inclusión para el estudio. Entre ellos, 2010 participantes que habían sido elegidos para someterse a cirugía formaron el grupo de cirugía bariátrica, y un grupo control no aleatorizado que comprendía 2037 participantes fue formado y armonizado equiparativamente con el grupo de cirugía bariátrica, en base a 18 variables iguales. La similitud fue desarrollada en el cohorte completo de SOS; con este estudio reportado con la intención de perder peso. En el grupo de cirugía bariátrica, 311 participantes fueron sometidos a bandaje, 1140 a gastroplastía con banda vertical, y 207 a bypass gástrico. Los pacientes en el grupo control recibieron el tratamiento acostumbrado para obesidad en sus centros de salud de primer nivel. El tratamiento estándar para obesidad en Suecia abarca modificaciones avanzadas al estilo de vida (incluyendo recomendaciones con respecto al comportamiento dietético, selección de alimentos, consumo de energía, y actividad física). De acuerdo con los cuestionarios realizados a los 6 meses, 1 y 2 años, el 54% del grupo control había intentado perder peso con profesionales, y el 46% no había recibido ayuda profesional.

Los exámenes médicos fueron realizados para la equiparación y se realizaron exámenes al inicio y luego de 6 meses, y 1,2,3,4,6,8, y 15 años. Los ensayos bioquímicos se realizaron para los criterios de similitud, los datos de inicio, y después a los 2,10 y 15 años. Desde 1987 hasta 2009, las concentraciones de glucosa fueron medidas en sangre venosa en el Laboratorio Central, Hospital de la Universidad Sahlgrenska, que está acreditado de acuerdo a l0s 15 189 estándares de la Organización Internacional  de Estandarización/Comisión Electrotécnica Internacional (ISO/IEC). Después del 2009, la glucosa plasmática venosa fue medida, y las medidas fueron convertidas a aquellas para glucosa en sangre.

Los participantes usaron un cuestionario validado para medirse ellos mismos como personas físicamente activas o inactivas. El consumo de energía fue medido con el uso del Cuestionario Alimenticio SOS.

 

Estudio Supervisado.

 

El estudio fue aprobado por todas las revisiones éticas relevantes en Suecia, y el consentimiento informado oral o escrito fue recibido de todos los participantes. El protocolo, incluyendo el plan de análisis estadístico, está disponible en NEJM.org. El autor garantiza la integridad y precisión de los datos y análisis, así como la fidelidad del estudio para el protocolo. Todos los autores tienen acceso para los datos originales. Ninguno de los patrocinadores del estudio tuvieron ningún papel en la interpretación de los datos o en su escritura.

Diabetes

 

Consideramos un participante con diabetes tipo 2 si él o ella reportaba el uso de medicamentos para diabetes o si había documentación de alguna toma de glucosa en ayunas de 110 mg/dl (6.1mmol/l) o mayor. Si la glucosa en plasma en ayunas fue medida, el valor de corte para diagnóstico de diabetes fue de 126mg/dl (7.0 mmol/l) o mayor. Las concentraciones de glucosa en ayunas fueron medidas durante el equiparamiento, la línea de arranque, y a los 2, 10 y 15 años. El estudio se inició antes de que las mediciones repetidas fueran usadas de rutina para el diagnóstico de diabetes tipo 2; por lo tanto, fueron utilizadas mediciones aisladas de glucosa en ayunas. Una glucosa en ayunas normal fue definida como el nivel de glucosa en sangre en ayuno de al menos 90mg/dl y menos de 110mg/dl, o un nivel de glucosa plasmática en ayuno entre 100mg/dl y 126mg/dl.

Análisis Estadístico.

Valores promedio, con desviación estándar, y porcentajes fueron usados para describir las características de inicio. Las diferencias entre los tratamientos de los grupos fueron evaluadas con el uso de t-test para variables continuas y con el modelo de regresión logística para variables dicotómicas. Los participantes recibieron seguimiento hasta el diagnóstico de diabetes tipo 2 o hasta su último examen. Los datos de los participantes en quienes no se desarrolló diabetes tipo 2 durante el período de seguimiento fueron finalizados por lo tanto, en el último examen de seguimiento.

Debido a que el estado diabético fue evaluado en tiempos discretos de seguimiento, al año 2, 10 y 15, consideramos los datos en tiempo continuo subyacente para diabetes para ser datos censurados por intervalo. Por lo tanto, usamos un enfoque de tiempo discreto de supervivencia con un modelo de regresión log-log complementario para evaluar la incidencia acumulada de diabetes tipo 2 y el efecto terapéutico de la cirugía bariátrica. Este enfoque corresponde al modelo de regresión de riesgo proporcional Cox cuando el tiempo continuo hacia el evento es observado en intervalos. y provee la estimación de riesgo relativo como razón de riesgo.

El efecto terapéutico en el grupo de cirugía bariátrica en comparación en el grupo control, expresada como razón de riesgo con un 95% de seguridad, fue evaluada en un análisis ajustado con una covariante aislada para el tratamiento de grupo (cirugía o control) y en un análisis que fue ajustado por factores de riesgo tradicionales de base preseleccionado para diabetes tipo 2. Los supuestos riesgos proporcionales  fueron evaluados con el uso de métodos gráficos (por ejemplo, el log-log plot) y probando la interacción entre tiempo y tratamiento. En análisis de un subgrupo secundario, la incidencia acumulada de diabetes tipo 2 fue calculada de forma separada en varios subgrupos que se definieron de acuerdo a los factores de base. Para variables continuas, este agrupamiento fue basado en la media de los valores iniciales.

La asociación entre los factores de riesgo y el efecto de la cirugía bariátrica en el desarrollo de diabetes se probó por los términos de interacción correspondientes (por ejemplo, el producto del tipo de tratamiento [cirugía o control] y la variable correspondiente) en el log-log complementario del modelo de riesgo proporcional. Las variables dicotómicas podrían tener uno o dos valores (por ejemplo, sexo femenino o masculino). Para otras variables, la interacción de tests usaron las variables continuas originales. Los valores P para la interacción han sido corregidos por 19 estudios múltiples con el uso del método de velocidad de descubrimiento falso de Benjamín y Hochberg. Los números necesarios para tratar o prevenir la diabetes  en un curso de 10 años fueron calculados como el recíproco de la diferencia absoluta de riesgo entre el grupo de cirugía bariátrica y el grupo control.

Ya que las tasas de pérdida durante el seguimiento fueron más importantes en las horas más largas de seguimientos, los análisis sensibles fueron basados en la imputación múltiple de los datos de resultado faltantes que también se realizaron.  Además comparamos las características de inicio y las características a los 10 años de los pacientes que abandonaron el programa a los 15 años, con aquellos que no lo abandonaron a los 15 años.

Todos los valores de P son bilaterales, y los valores de P menores de 0.05 fueron considerados de importancia estadística significativa. La principal intención de tratamiento fue aplicada para todos los cálculos. Se utilizó el paquete estadístico Stata, versión 12.1.

 

 

RESULTADOS

Caracteristicas de inicio, velocidad de seguimiento, y cambios ponderales durante el seguimiento.

 

Las diferencias entre el grupo de cirugía y el de control aumentaron durante el tiempo de examen de equiparamiento y el examen de inicio. En el arranque, el peso los pacientes del grupo de cirugia bariatrica, en promedio, fue de 6 kilos mas, y la mayoria de los factores de riesgo que anallizamos fueron mas pronunciados que en los pacientes del grupo control.

El promedio del tiempo de seguimiento fue de 10 años (en un rango de 0 a 15). El rango de pérdida de seguimiento fue del 12.9% en dos años y de 31.2% en 10 años.

A los 15 años, el rango de pérdida tuvo un incremento hacia el 36.2%, además, el 30.9% de los participantes aún no había tenido seguimiento por 15 años, por lo que no fueron seleccionados para el análisis de 15 años. Esto dio como resultado un rango ajustado de participación de  15 años  de solo el 32.9%. Después del ajuste de seguimiento menor a 15 años y/o por fallecimiento, el rango de participación a los 15 años fue del 53.5%. Debido al bajo rango de participación, particularmente a los 15 años, desarrollamos un análisis de sensibilidad.

En el grupo de cirugía bariátrica, los participantes tuvieron una pérdida de peso máximo promedio de 31 kg luego de un año. Luego ocurrió un rebote ponderal parcial, y la pérdida de peso promedio desde los valores de inicio hasta los 10 y 15 años aproximadamente fue de 20 kg. Los cambios ponderales promedio a los 2 años entre los participantes del grupo control que intentaron perder peso con ayuda profesional (54% de los sujetos control) fue una perdida de 0.6 kg (95% de intervalo confiable  [CI], -1.3  a 0.0). comparado con una ganancia de 1.4 kg (95% CI, 0.7 a 2.0) entre los participantes que no recibieron ayuda (P <0.001). Esta diferencia en cambios ponderales desapareció luego de seguimientos más largos. Al tomar en cuenta todas las variables de tiempo que examinamos, la pérdida ponderal fue mayor en bypass gástrico que posterior al bandaje o la gastroplastía de banda vertical.

Incidencia de Diabetes.

 

Durante el período de seguimiento, se desarrolló diabetes tipo 2 en 392 pacientes del grupo control y en 110 pacientes del grupo de cirugía bariátrica, correspondiendo a un rango de incidencia de 287.4 casos (95% CI, 25.7 a 31.3) por 1000 personas-año y 6.8 (95% CI, 5.7 a 8.3) por 1000 personas-año, respectivamente (P< 0.0001) en la base de datos observados por 15 años. La razón de riesgo desajustada con cirugía fue de 0.22 (95% CI, 0.18 a 0.27; P<0.001), Luego de múltiples ajustes, la razón de riesgo fue de 0.17 (95% CI, 0.13 a 0.21; P<0.001). Sumando al tratamiento de grupo (cirugía o control) resultó ser que los predictores univariables más fuertes para resultado de diabetes fueron las concentraciones de glucosa en sangre de base y la presencia o ausencia de glucosa elevada en ayuno.

Análisis sensibles

 

Las características al inicio y a los 10 años dentro de cada grupo de estudio fueron similares entre los participantes que se mantuvieron por 15 años y entre los que abandonaron antes el estudio. Dada la baja participación y el fuerte efecto de tratamiento a los 15 años, también examinamos los efectos de la cirugía a otros tiempos de seguimiento. Los efectos del tratamiento en la incidencia de diabetes tipo 2 fueron al menos igual de importantes luego de 2 y 10 años de seguimiento como luego de 15 años, Finalmente, los análisis de los efectos del tratamiento calculados por resultados de datos de observación a los 10 y 15 años dado a los efectos relativos del tratamiento de  diabetes (razón de riesgo con cirugía bariátrica, 0.16 y 0.21 respectivamente) fueron similares a aquéllos calculados en el inicio del estudio con los datos observados aisladamente (razón de riesgo, 0.16 y 0.22, respectivamente).

Análisis de subgrupos.

En el grupo control, no hubo diferencia en la incidencia de diabetes tipo 2 entre los participantes que intentaron perder peso con ayuda profesional y aquéllos que no la recibieron (razón de riesgo con ayuda profesional, 0.89; P=0.20). Todos los tipos de cirugía bariátrica fueron asociados a una incidencia reducida de diabetes tipo 2.La razón de riesgo con bypass gástrico fue de 0.12 (95% CI, 0.05 a 0.27; P<0.001), pero el análisis fue basado sólo en 6 casos de diabetes entre los 207 pacientes. La razón de riesgo con bandaje (0.20; 95% CI, 0.13 a 0.32; P<0.001) y con gastroplastía con banda vertical (0.25; 95% CI, 0.19 a 0.31;P<0.001) no difiere significativamente de la razón de riesgo con bypass gástrico.

Los efectos de la cirugía bariátrica en la incidencia de diabetes tipo 2 fue fuertemente significativa en todos los grupos, pero la interacción entre los factores de riesgo y en los datos de inicio y el tratamiento fue significativa sólo en los subgrupos definidos de acuerdo a la presencia o ausencia de glucosa anormal en ayunas (P=0.002 para la interacción), nivel de glucosa en sangre en ayunas (P=0.007), concentración sérica de insulina en ayunas (P=0.007) y el valor para el modelo de valoración de homeostasis de resistencia a la insulina. (P=0.001). La interacción entre el tratamiento y el IMC con respecto a la incidencia de diabetes no fue significativa (P=0.55). El riesgo de padecer diabetes tipo 2 y el efecto preventivo relativo de la cirugía bariátrica incrementó con el aumento de control de los niveles de glucosa y de insulina de base, mientras que el IMC de inicio no se relacionó con la incidencia de diabetes tipo 2 ni con el efecto preventivo de la cirugía.

El número necesario a tratar para prevenir un evento diabético fue bajo en todos los subgrupos, reflejando el fuerte efecto terapéutico de la cirugía bariátrica. En el subgrupo definido de acuerdo a la ausencia o presencia de glucosa anormmal en ayunas, el número necesario a tratar fue 1.3.

Eventos adversos

 

Se reportó mortalidad postquirúrgica  y otras complicaciones de la cirugía bariátrica dentro de los primeros 90 días. Un total de 3 pacientes (0.2%) fallecieron dentro de los primeros 90 días después de la cirugía, y al menos una complicación fue reportada  en 245 pacientes (14.8%). En 46 pacientes (2.8%) las complicaciones fueron lo suficientemente serias como para requerir reintervención quirúrgica. Un total de 89% de las cirugías fue cirugía abierta.

DISCUSIÓN

El resultado de los análisis muestra que la cirugía bariátrica, comparada con el cuidado usual, reduce la incidencia a largo plazo de diabetes tipo 2 en un 78% en pacientes obsesos. Esta reducción de riesgo fue lograda a pesar  de un perfil de riesgo menos favorable en el grupo de cirugía de base. Entre los pacientes con glucosa anormal en ayuno, la cirugía bariátrica redujo el riesgo en un 87%, y la diabetes tipo 2 no se desarrolló en aproximadamente 10 de 13 pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica. Esta reducción de riesgo es al menos dos veces mayor que que la observada en las intervenciones en el estilo de vida en obesidad moderada en personas prediabéticas. Los resultados son consistentes con nuestras observaciones preliminares  publicadas en el 2004. Las guías de la Federación Internacional de Diabetes, la Asociación Americana de Diabetes, y otras organizaciones, reconocen a la cirugía bariátrica como una opción para pacientes obesos que tienen diabetes tipo 2, pero no la sugieren para su prevención.

El rango de remisión de diabetes tipo 2 es mayor posterior al  bypass gástrico que al bandaje, y esto puede estar relacionado a una mayor pérdida ponderal posterior al bypass gástrico o a efectos independientes de la pérdida de peso. En nuestro estudio, el rango de incidencia de diabetes tipo 2 posterior al bypass gástrico no fue significativamente menor que el rango posterior al bandaje o a la gastroplastía con banda vertical. Sin embargo, el estudio SOS no fue diseñado para detectar dichas diferencias.

Los pacientes obesos con glucosas altas en ayuno, comparados con personas obesas con niveles de glucosa en ayuno normales, tienen un riesgo mayor de desarrollar diabetes tipo 2 (incidencia entre pacientes con cuidados usuales, 91 casos por 1000 personas-año contra 10 casos por 1000 personas-año) y parece tener un gran beneficio con la cirugía bariátrica (P=0.002 para la interacción). En contraste, la incidencia  de diabetes tipo 2  y el efecto preventivo de la cirugía bariátrica fue similar entre los participantes con IMC igual o menor a la mediana de 40.8 y aquellos con IMC por encima de la mediana. Previamente observamos que el IMC de inicio no predice un beneficio de la cirugía bariátrica con respecto a la muerte, cáncer, infarto al miocardio, y el resultado actual sugiere que el IMC de base no predice tampoco un beneficio de la cirugía bariátrica con respecto a la incidencia de diabetes tipo 2.

La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, y la habilidad para producir insulina declina con el tiempo. El desarrollo de la sensibilidad de insulina por significados de pérdida de peso puede no ser suficiente para inducir la remisión de la diabetes  si la destrucción de las células beta está avanzada, y el rango de remisión es inversamente  proporcional a la duración de la diabetes al momento de la cirugía bariátrica. Esta observación, junto con el claro y a largo plazo decremento y la incidencia de diabetes tipo 2 entre los participantes con prediabetes, también sugiere que los cambios en el metabolismo de glucosa pueden ser tratados tempranamente, incluso antes de que la diabetes tipo 2 sea diagnosticada.

El estudio SOS tiene ciertas limitaciones. Primero, no fue un estudio aleatorizado, de acuerdo a razones éticas relacionadas a la alta mortalidad postquirúrgica asociada con la cirugía bariátrica en los ochentas. Segundo,  el diagnóstico de diabetes tipo 2 fue basado en los niveles de glucosa en ayuno y el auto-reporte del uso de medicación para diabetes. El diagnóstico de diabetes tipo 2 que fue basado en resultados de un test de tolerancia a la glucosa oral o en niveles de hemoglobina glucosilada que pudieran reportar resultados levemente distintos si, por ejemplo, hubiera diferencias de grupo en el uso de medicación para diabetes para la prevención de diabetes. El bajo rango de participación a los 15 años es también una limitación, pero análisis sensibles, incluyendo imputaciones de criterios de finalización, indican que nuestros resultados de reporte son válidos. Idealmente, nuestros descubrimientos post hoc debieran ser confirmados con ensayos prospectivos y controlados que son diseñados para el estudio de los efectos de tratamiento sobre fuertes criterios de finalización en grupos predefinidos.

Nuestros datos indican que la cirugía bariátrica tiene un efecto  preventivo en la incidencia de diabetes tipo 2, particularmente en pacientes con glucosa anormal en ayuno. En contraste, el IMC de inicio no influye en el efecto preventivo de la cirugía bariátrica en la incidencia de diabetes tipo 2, implicando que los datos antropométricos  no son útiles en la selección de candidatos de cirugía bariátrica, sin embargo, los datos de glucosa anormal en ayunas puede ser de utilidad.