Estudio de pacientes con colitis ulcerativa activa tratada con tofacitinib. La colitis ulcerativa es una enfermedad crónica inflamatoria del colon para la cual los tratamientos actuales (mesalamina, glucocorticoides, azatioprina,  y agentes anti-TNF [infliximab y adalimumab]) no son universalmente efectivos.

 Un tratamiento adicional puede ser tofacitinib (CP-690,550), un inhibidor oral de la enzima Janus kinasa, 1, 2 y 3 cuya especificidad funcional in vitro para las quinasas 1 y 3 sobre la quinasa 2, se espera bloquee la señal que involucra citoquinas que contienen cadenas gamma incluyendo interleucinas 2, 4, 7, 9, 15 y 21. Estas citoquinas son integrales para la activación, función y proliferación de linfocitos.

MÉTODOS

Estudio de pacientes

 

Nuestro ensayo de 8 semanas multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, placebo-controlado se condujo en 51 centros en 17 países (Bélgica, Brasil, Chile, República Checa, Dinamarca, Francia, Hungría, Israel, Italia, México, los Países Bajos, Polonia, Eslovaquia, Sudáfrica, España, Suecia y el Reino Unido) desde Enero de 2009 hasta Septiembre de 2010.

Diseño de estudio

Los pacientes se asignaron aleatoriamente, en una proporción de 2:2:2:3:3, para recibir tofacitinib oral (CP-690,550) (Pfizer) a una dosis de 0.5 mg, 3 mg, 10 mg o 15 mg o placebo, administrado dos veces al día. Los pacientes fueron tratados por 8 semanas y seguidos 4 semanas después (a través de 12 semanas). No se recolectaron datos en cuanto a la respuesta clínica o eventos adversos más allá de las 12 semanas. Si el paciente estaba utilizando mesalamina oral, se permitió continuar su uso a dosis estables; las dosis de glucocorticoides orales no se pudieron aumentar, pero sí se permitió su disminución.

En un ensayo doble-ciego, placebo-controlado, fase 2, evaluamos la eficacia de tofacitinib en 194 adultos con colitis ulcerativa activa moderada a severa. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir tofacitinib a una dosis de 0.5 mg, 3 mg, 10 mg o 15 mg, o placebo dos veces al día por 8 semanas. El resultado primario fue una respuesta clínica a las 8 semanas, definido como una disminución absoluta de inicio en el puntaje del sistema de la escala de Mayo para la evaluación de la actividad de colitis ulcerativa (en un rango de puntuación de 0 a 12, con los puntajes más altos indicando enfermedad más severa) de 3 o más y una disminución relativa desde el inicio del 30% o más acompañado de una disminución del subpuntaje  de sangrado rectal de un punto o más, o un subpuntaje de sangrado rectal absoluta  de 0 ó 1.

RESULTADOS

Características de los pacientes

Un total de 195 pacientes fue asignado aleatoriamente a un grupo de estudio, de los cuales 194 recibieron una dosis de la droga en estudio: 48 pacientes en el grupo placebo y 31, 33, 33 y 49 en los grupos de tofacitinib recibiendo 0.5 mg, 3 mg, 10 mg y 15 mg dos veces al día, respectivamente

El resultado primario, la respuesta clínica a las 8 semanas, ocurrió en el 32%, 48%, 61% y 78% de los pacientes que recibieron tofacitinib a una dosis de 0.5 mg (P=0.39), 3 mg  (P=0.55), 10 mg (P=0.10), y 15 mg (P<0.001), respectivamente, comparada  con el 42% de los pacientes que recibieron placebo. La remisión clínica (definida como un puntaje Mayo <=2,  sin puntaje mayor a 1) a las 8 semanas ocurrió en el 13, 33, 48 y 41% de los pacientes que recibieron tofacitinib a una dosis de 0.5 mg (P=0.76), 3 mg (P=0.01), 10 mg (P<0.001), y 15 mg (P<0.001), respectivamente, comparado con el 10% de los pacientes que recibieron placebo. Hubo un aumento dosis-dependiente  tanto en LDL como en HDL. Tres pacientes tratados con tofacitinib tuvieron una cuenta absoluta de neutrófilos menor de 1500.

Conclusiones

En este ensayo fase 2 de 8 semanas de pacientes con colitis ulcerativa activa moderada a severa, en la mayoría de los cuales la terapia convencional (mesalamina, glucocorticoides, inmunosupresores o agentes anti-TNF o combinaciones de los mismos) había fallado, la mayor dosis de tofacitinib (15 mg dos veces al día) alcanzó importantes mejoría en la respuesta primaria de inducción a una respuesta clínica y en los resultados secundarios de remisión clínica y de respuesta y remisión endoscópicas. La dosis de 10 mg dos veces al día alcanzó mejoras significativas en la mayoría de los resultados secundarios. Además, la administración de tofacitinib resultó en una reducción de las concentraciones de PCR y de calprotectina fecal y en mejoras en el puntaje del Cuestionario de Enfermedad Intestinal Inflamatoria. La eficacia de tofacitinib como terapia de mantenimiento para colitis ulcerativa se mantiene desconocida.

Los pacientes con colitis ulcerativa activa de moderada a severa tratados con tofacitinib tuvieron más probabilidades de presentar respuesta clínica y remisión que aquéllos que recibieron placebo.

Sandborn, William J. “Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in Active Ulcerative Colitis” The New England Journal of Medicine, Vol. 367 N. 7 (Aug 2012) 616-624