Eltrombopag previo a Procedimientos en Pacientes con Cirrosis y Trombocitopenia

Eltrombopag es un agonista del receptor de trombopoyetina oral. Este estudio evaluó la eficacia de eltrombopag para el aumento de la cuenta plaquetaria y reducción de la necesidad de transfusiones plaquetarias en pacientes con trombocitopenia  y enfermedad hepática crónica

 que fueron sometidos a algún procedimiento invasivo electivo.

Métodos

Asignamos aleatoriamente 292 pacientes con enfermedad hepática crónica de diversas causas y cuentas plaquetarias menores a 50,000 por milímetro cúbico para recibir eltrombopag, en una dosis de 75 mg diarios, o placebo por 14 días previos a algún procedimiento invasivo electivo que fue realizado dentro de los 5 días posteriores a la última dosis. El criterio final de valoración principal fue el evitar la transfusión plaquetaria previa, durante, y sobre los 7 días posteriores al procedimiento. Un criterio final de valoración clave secundario fue la aparición de sangrado (grado 2 o mayor según la OMS) durante este período.

Resultados

La transfusión plaquetaria fue evitada en 104 de 145 pacientes que recibieron eltrombopag (72%) y en 28 de 147 que recibieron placebo (19%) (P<0.001). No se observó una diferencia significativa entre el grupo de eltrombopag y el de placebo en cuanto a los episodios de sangrado grado 2 o mayores según la OMS, que fueron reportados en el 17% y 23% de los pacientes, respectivamente. Eventos trombóticos del sistema venoso portal fueron observados en 6 pacientes que recibieron eltrombopag, comparados con uno que recibió placebo, dando como resultado la terminación temprana del estudio. La incidencia y severidad de otros eventos adversos fue similar en ambos grupos.

Conclusiones.

El eltrombopag redujo la necesidad de transfusiones plaquetarias en pacientes con enfermedad hepática crónica que fueron sometidos a procedimientos invasivos electivos, pero fue asociado a un incremento en la incidencia de trombosis de vena portal, comparado con placebo.

 

 

La trombocitopenia está frecuentemente asociada a pacientes con enfermedad hepática crónica, con estudios que sugieren que esto ocurre en más del 76% de los pacientes con cirrosis. El grado de trombocitopenia es proporcional a la severidad de la enfermedad hepática. La trombocitopenia aumenta el riesgo de sangrado durante y posterior a procedimientos invasivos, y puede resultar en la cancelación o aplazamiento del mismo. Las transfusiones plaquetarias son  usadas comúnmente para reducir el riesgo de sangrado durante un procedimiento, pero su corto período de eficacia y el riesgo de reacciones inmunitarias limitan su uso. Además, el desarrollo de anticuerpos antiplaquetas (aloinmunización) puede causar trombocitopenia refractaria en más de la mitad de los pacientes que reciben múltiples transfusiones.

Eltrombopag es un agonista del receptor de trombopoyetina oral aprobado para el uso de pacientes con trombocitopenia inmune crónica. Una fase dos del estudio mostró que eltrombopag pudiera incrementar la cuenta plaquetaria en pacientes con trombocitopenia y hepatitis C. Este artículo reporta los resultados del estudio “Eltrombopag evaluado  por su habilidad de superar Trombocitopenia y Permitir Procedimientos (ELEVATE por sus siglas en inglés)- un ensayo doble-ciego, placebo-controlado que evaluó la habilidad de eltrombopag para aumentar la cuenta plaquetaria y reducir la necesidad de transfusiones plaquetarias en pacientes con trombocitopenia y enfermedad hepática crónica que fueron sometidos a procedimientos invasivos electivos.

MÉTODOS

Pacientes

Los paciente elegibles fueron de 18 años de edad o mayores, con enfermedad hepática crónica y cuenta plaquetaria menor de 50,000 por milímetro cúbico, y en opinión del investigador, podrían requerir transfusión  plaquetaria para manejar el riesgo de sangrado previo a ser sometidos a procedimientos invasivos electivos. Los criterios de inclusión adicionales  fueron un puntaje de 5 a 12 de Child-Pugh y un puntaje de 6 a 24 en el Modelo para Etapa Final de Enfermedad Hepática. Los pacientes eran excluidos si había embarazo o si había evidencia de trombosis venosa portal en estudios de imagen abdominal  dentro de los tres meses posteriores a la inscripción del estudio (no se requería imagen de inicio),un antecedente de trombosis arterial o venosa con factores de riesgo para trombosis en marcha, cualquier condición asociada con grado 3 o 4 de sangrado según la OMS, un antecedente de agregación plaquetaria anormal, o alguna infección activa que requiriera agentes antibióticos sistémicos.

Diseño de estudio

El estudio fue un ensayo doble-ciego, aleatorizado, placebo-controlado, en fase 3, conducido en 13 países. Los pacientes se evaluaron después de 7 días de tratamiento (día 8) y un día después de recibir la última dosis de la medicación en estudio (día 15). Los procedimientos invasivos se realizaron en no más de 5 días después de que el paciente recibiera la última dosis (día 15 a 19). Los pacientes con cuenta plaquetaria entre 50,000 y 80,000/mm3 recibieron transfusión plaquetaria a discreción  del investigador o médico que realizó el procedimiento  y fue tratado de acuerdo a las guías locales. Las evaluaciones se realizaron los días 7,14,21 y 30 de seguimento. El estudio concluyó después de la evaluación del día 30 de seguimiento.

Vigilancia del estudio

El protocolo de estudio, disponible en NEJM.org, fue aprobado por los estatutos de revisión institucional o el comité de ética de cada centro participante. El estudio se condujo de acuerdo con el protocolo y la Declaración de Helsinki, las guías de Buena Práctica Clínica, y las regulaciones y leyes locales. Todos los pacientes entregaron consentimiento informado escrito.

El patrocinador, GlaxoSmithKline, y los autores diseñaron el estudio, realizaron el protocolo, y analizaron los datos.

Análisis estadístico.

Un total de 120 pacientes ( 60 en cada grupo de estudio) daría un 90%  de capacidad para detectar un efecto de tratamiento significativo con el uso de un nivel alfa bilateral de 0.05. La no inferioridad con respecto a la ocurrencia de sangrado fue inferida por la seguridad de que el mayor límite de confiabilidad (correspondiendo al intervalo de confianza bilateral del 95%) por la diferencia entre los dos grupos (el rango de sangrado con eltrombopag menos el  el rango con sangrado) no excedió el 10% del puntaje. Un total de 500 pacientes (250 en cada grupo de estudio) daría el 80% de capacidad  para descartar esta diferencia absoluta  de 10 puntos de porcentaje  en un nivel alfa bilateral de 0.025. Por lo tanto, la muestra planeada fue de 500 pacientes.

Siguiendo la recomendación de los datos independientes y comité de monitoreo seguro para  suspender el reclutamiento y dosificación, debido a una frecuencia aumentada de eventos trombóticos en el grupo de eltrombopag, el estudio fue finalizado por GlaxoSmithKline para permitir un análisis completo de los datos de seguridad y eficacia. La seguridad fue evaluada entre todos los pacientes elegidos aleatoriamente y que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio.

 

 

RESULTADOS

Pacientes

Desde junio de 2008 hasta Septiembre de 2009, un total de 288 pacientes, 145 recibieron placebo y 143 recibieron eltrombopag a una dosis de 75mg diarios. Las características de inicio demográficas y clínicas de los grupos de estudio fueron similares. La edad promedio fue de 53 años (rango, 19 a 83); 64% de los pacientes eran hombres, y el 61% eran blancos. Un total de 252 pacientes (86%) tenía cirrosis, con 10% de la totalidad de los pacientes teniendo una clase C de Child-Pugh (por ejemplo, un puntaje de 10 o mayor) al inicio. La causa de enfermedad hepática crónica fue viral en la mayoría de los casos (80%)

Una mayoría de los pacientes en ambos grupos de estudio (62% en el grupo eltrombopag y 56% en el grupo placebo) se sometieron a un procedimientos invasivo electivo que pertenecía a la categoría más baja de riesgo de sangrado. En total, 20 pacientes que recibieron placebo y 14 recibiendo eltrombopag no se sometieron a ningún procedimiento invasivo electivo.

Eficacia

El tratamiento con eltrombopag aumentó las cuentas plaquetarias en la mayoría de los pacientes, mientras que el recuento plaquetario se mantuvo esencialmente sin cambios en el grupo placebo. En el día 1, 94% de los pacientes con placebo  y 92% de los pacientes con eltrombopag tuvieron recuento plaquetario menor de 50,000/mm3. Para el día 15, el 59% de los pacientes tratados con eltrombopag tuvo un recuento plaquetario de más de 80,000/mm3, comparado con el 5% del grupo placebo. La media del recuento plaquetario regresó a valores basales dentro de las 4 semanas posteriores al procedimiento.

El criterio de finalización primario fue logrado en el 72% de los pacientes (104 de 145) en el grupo con eltrombopag, comparado con el 19% (28 de 147) en el grupo placebo (P=0.001). La proporción de pacientes con un recuento plaquetario entre 50,000y 80,000/mm3 que no recibió transfusión plaquetaria fue similar en ambos grupos (14% en el grupo eltrombopag y 12% en el grupo placebo), confirmando que la decisión subjetiva  de administrar transfusión plaquetaria no estaba influenciada por el grupo asignado y no influyó en el análisis primario. Dos pacientes en el grupo con eltrombopag y tres en el grupo placebo no recibieron transfusión plaquetaria a pesar de tener un recuento plaquetario menor de 50,000/mm3.

El número promedio de transfusiones plaquetarias fue de 3.0 (2.5 unidades de un donador único y 3.0 unidades de múltiples donadores) en el grupo con eltrombopag, comparado con una media de 4.0 unidades plaquetarias (2.0 unidades de un donador único y 5.0 unidades de donadores múltiples) en el grupo placebo.

Seguridad

Los eventos adversos ocurridos en al menos 5% de los pacientes en cada grupo fueron dolor de cabeza, pirosis, dolor abdominal, diarrea, náusea y encefalopatía hepática. La incidencia de elevación en los niveles de alanino aminotransferasa fue similar en ambos grupos de estudio (0% en el grupo placebo y 1% en el grupo eltrombopag). Una mayoría de los pacientes que presentó un evento adverso (76%) lo hizo después del tratamiento (más de un día después de la última dosis de la medicación en estudio).

Ocurrieron eventos adversos serios en 19 pacientes que recibieron eltrombopag (13%) y en 17 que recibieron placebo (12%). Los efectos adversos serios más comunes en ambos grupos (ocurriendo en al menos dos pacientes de cada grupo) fueron: encefalopatía hepática (en 2% de los pacientes), trombosis venosa mesentérica (en 1%), cataratas (en 1%), encefalopatía (en 1%), gastroenteritis (en 1%), hemorragia rectal (en 1%), y sepsis (en 1%). Con excepción de los eventos trombóticos, los rangos de eventos adversos serios fueron similares en ambos grupos. Los eventos adversos que dirigieron la discontinuación del medicamento en estudio ocurrió en 3 pacientes de cada grupo. Ocurrieron 5 muertes: tres en el grupo eltrombopag y dos en el grupo placebo. Una muerte en el grupo con eltrombopag (debido a sepsis) probablemente estuvo relacionada al tratamiento. Las otras dos muertes en este grupo fueron debidas a hemorragia del tubo digestivo alto y sepsis, y a linfoma. Las dos muertes del grupo placebo fueron atribuidas a enfermedad hepática crónica y gastroenteritis, y a choque.

Ocho pacientes tuvieron 10 eventos trombóticos: 6 pacientes (7 eventos) en el grupo eltrombopag y dos pacientes (3 eventos) en el grupo placebo (razón de momios con eltrombopag , 3.04; 95% CI, 0.62 a 14.82). Nueve de los 10 eventos involucró al sistema venoso portal, incluyendo todos los eventos en pacientes que recibieron eltrombopag. . Los pacientes restantes, que recibieron placebo, sufrieron infarto al miocardio. De los 6 pacientes en el grupo con eltrombopag que tuvieron trombosis venosa portal, 5 tuvieron el evento cuando el recuento plaquetario fue mayor de 200,000/mm3. Se identificó una asociación entre recuento plaquetario de 200,000/mm3 o mayor y un riesgo aumentado de eventos trombóticos. Cinco de los seis pacientes tratados con eltrombopag que tuvieron un evento trombótico, lo tuvieron dentro de las dos semanas posteriores a la última dosis del medicamento en estudio. Además, ninguno de los 26 pacientes que recibió eltrombopag y una transfusión plaquetaria presentaron algún evento trombótico. En total, 5 de los 8 pacientes con evento trombótico tuvo evidencia de cáncer.

DISCUSIÓN

Este estudio mostró que una dosis de 75 mg de eltrombopag administrada una vez al día por 14 días elevó el recuento plaquetario y redujo significativamente la proporción de pacientes que requirió una transfusión plaquetaria relacionada a un procedimiento invasivo, hallazgos que fueron consistentes a través de subgrupos importantes como aquellos definidos por raza, sexo, edad y estrato aleatorizado (riesgo de sangrado asociado con el procedimiento). Se demostró además que un menor número de unidades plaquetarias fueron transfundidas en el grupo de eltrombopag que en el grupo placebo.

En un estudio reciente que examinó el riesgo de sangrado entre pacientes con trombocitopenia severa (cuenta plaquetaria <75,000/mm3), Giannini et al. se encontró que el 31% de los pacientes presentaron sangrado. En nuestro estudio, el 23% de los pacientes que recibió placebo  y una transfusión plaquetaria presentaron sangrado grado dos o mayor según la OMS. Nuestro estudio también mostró la variación en la práctica mundial en cuanto al uso de transfusiones plaquetarias para trombocitopenia, donde un número sustancial de pacientes con recuento plaquetario entre 50,000 y 80,000/mm3, e incluso 5 pacientes con recuento plaquetario menor de 50,000/mm3 no recibieron transfusiones. Donde no hay guías de práctica clínica aceptadas mundialmente para transfusiones plaquetarias en pacientes con patología hepática crónica que son sometidos a procedimientos invasivos, permitimos flexibilidad en el uso de transfusiones plaquetarias para pacientes con cuentas plaquetarias entre 50,000 y 80,000/mm3, un nivel en el que el riesgo de sangrado aún no está claro.

El ultrasonido Doppler de abdomen no fue requerido durante el período de screening del estudio, así que es posible que alguno de los pacientes que ingresó al estudio  tuviera una trombosis venosa portal parcial subclínica o un estado de bajo flujo, que pudo haber contribuido al desarrollo  o persistencia  de trombosis durante el estudio. Consideramos un número de hipótesis para ayudar a explicar el riesgo incrementado de trombosis venosa portal entre pacientes que recibieron eltrombopag. Los pacientes con patología hepática avanzada, como cirrosis, tienen típicamente uno o más factores de riesgo para predisponerlos a eventos trombóticos. Además otros estudios han sugerido que pacientes que han sido sometidos a procedimientos invasivos pudieran tener un riesgo aumentado  para trombosis venosa portal, que ha sido reportado en más del 35% de los pacientes con cirrosis y carcinoma hepatocelular.

Los pacientes que recibieron eltrombopag tuvieron un aumento importante de la cuenta plaquetaria por aproximadamente dos semanas posteriores al cese del tratamiento con eltrombopag, mientras que los pacientes que recibieron placebo y transfusión plaquetaria no tuvieron un aumento importante de la cuenta plaquetaria. Así, una trombosis venosa portal no-oclusiva, no diagnosticada pudo haber actuado como nido de actividad de coagulación por el relativo aumento de plaquetas disponibles generadas por el eltrombopag. Si hubiera también inflamación local o lesión del endotelio vascular, el riesgo de trombosis podría ser mayor. De manera interesante, 4 de los 6 pacientes que recibió eltrombopag y desarrollaron trombo fueron sometidos a procedimientos que involucraban la circulación esplénica.

Los pacientes que tuvieron un recuento plaquetario de 200,000/mm3 o mayor tuvieron un riesgo aumentado para eventos trombóticos. Esta asociación permite potencialmente el desarrollo de estrategias para mitigar el riesgo de eventos trombóticos en esta población. Los cambios en la dosificación pudieran ser utilizados para minimizar la proporción de pacientes que tienen un recuento plaquetario de 200,000/mm3 o mayor, mientras se mantenga la cuenta plaquetaria lo suficientemente alta para pacientes que sean sometidos a procedimientos invasivos electivos sin un sangrado importante o con requerimiento de transfusión plaquetaria.

En conclusión, el tratamiento con eltrombopag a dosis de 75 mg una vez al día por 14 días redujo la necesidad de transfusiones plaquetarias en pacientes con patología hepática crónica  y trombocitopenia  que fueron sometidos a procedimientos invasivos electivos. El recuento plaquetario aumentó durante el tratamiento con eltrombopag  y por más de dos semanas posteriores al tratamiento. Sin embargo, un riesgo aumentado de trombosis venosa portal  fue observada entre los pacientes que recibieron eltrombopag. Además se requiere de exploración de la terapia con eltrombopag, incluyendo mejor identificación de los factores de riesgo  para el desarrollo de trombosis, optimización de la dosis, y la selección cuidadosa de pacientes. Hasta que dichos estudios se realicen, eltrombopag no está recomendado como una alternativa a la transfusión plaquetaria en pacientes con patología hepática crónica y trombocitopenia que sean sometidos a procedimientos invasivos electivos.