Antecedentes

 

Los anticuerpos contra interferón gamma están asociados con infecciones oportunistas diseminadas severas, pero su importancia y prevalencia aún es desconocida.

Métodos

 

Incluimos 203 personas de diversos sitios de Tailandia y Taiwán en 5 grupos: 52 pacientes con infección micobacteriana no tuberculosa diseminada, de desarrollo rápido o lento (grupo 1); 45 pacientes con alguna otra infección oportunista, con o sin infección micobacteriana no tuberculosa (grupo 2); 9 pacientes con tuberculosis diseminada (grupo 3); 49 pacientes con tuberculosis pulmonar (grupo 4); y 48 pacientes control sanos (grupo 5). Se registraron las historias clínicas, y se obtuvieron muestras sanguíneas.

Resultados

Los pacientes en los grupos 1 y 2 obtuvieron cuentas de linfocitos T CD4 similares a las obtenidas en los pacientes de los grupos 4 y 5, y no estaban infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Las células lavadas obtenidas de los pacientes en los grupos 1 y 2 tuvieron producción intacta de citoquinas y una respuesta a la estimulación de citoquina. En contraste, el plasma obtenido de estos pacientes inhibió la actividad del interferón gamma en células normales.Se detectaron altos títulos de anticuerpos anti interferón gamma en el 81% de los pacientes del grupo 1, en el  96% de los pacientes del grupo 2, el 11% del grupo 3, el 2% del grupo 4, y el 2% del grupo control (grupo 5). Se evaluaron otros 40 anticuerpos anticitoquina. Un paciente con meningitis criptocócica tuvo anticuerpos sólo contra factor estimulante de colonias de macrófago- granulocitos.  No se relacionaron otros defectos genéticos correlacionados ni autoanticuerpos anticitoquina. No hubo casos similares en los familiares.

Conclusiones

Se detectaron auto-anticuerpos anti-interferón gamma neutralizantes en el 88% de los adultos asiáticos con múltiples infecciones oportunistas y fueron asociados a inmunodeficiencia de inicio adulto parecida a aquella que aparece en la infección por VIH avanzada.

Los auto-anticuerpos anticitoquina son cada vez más reconocidos por su participación en la patogénesis de la enfermedad, incluyendo la susceptibilidad a la infección. Desde el 2004, se han descrito infecciones diseminadas micobacterianas no tuberculosas y otras infecciones oportunistas que involucran autoanticuerpos anti-interferón gamma en 25 adultos sin infección por VIH, la mayoría de ellos del Oeste de Asia. En grandes series de casos desde Tailandia hasta Taiwán, las descripciones de adultos no identificados con VIH con infección micobacteriana diseminada (particularmente con rápido desarrollo micobacteriano), la mayoría involucra dermatosis reactivas concomitantes, sugirieron un síndrome común de inmunodeficiencia de inicio adulto. Para identificar un defecto que confiere predisposición a infecciones con características de infección avanzada de VIH, analizamos la función humoral y celular, incluyendo evaluación para anticuerpos anticitoquina, en pacientes y controles sanos residiendo en regiones donde este síndrome parece tener elevada prevalencia.

MÉTODOS

Participantes

Al inicio del estudio, se obtuvieron historias completas y exámenes físicos con pruebas de laboratorio clínicas de rutina, desarrolladas en todos los pacientes. Los datos fueron registrados en formatos estandarizados de reporte de caso. Los pacientes no tenían historia de cáncer, inmunodeficiencia o supresión inmune dentro de la 4 semanas previas al ensayo o diagnóstico de sus infecciones.

Pruebas de laboratorio clínico e inmunofenotipo.

Las muestras de sangre se separaron en cada sitio local en plasma y células mononucleares de sangre periférica (PBMCs por sus siglas en inglés), éstas fueron estimuladas para la evaluación de la síntesis de interferón gamma intrínseco celular y su respuesta.

Autoanticuerpos anticitoquina

Se ha reportado anteriormente la detección de autoanticuerpos contra citoquinas con el uso de Sistemas de  Inmunoprecipitación Luciferasa. Los autoanticuerpos fueron evaluados contra 41 mediadores.

RESULTADOS

La distribución de autoanticuerpos anti-interferón gamma  difirió marcadamente entre los grupos; 81% de los pacientes en el grupo 1 y 96% de los pacientes en el grupo 2 tuvieron títulos altos de autoanticuerpos anti-interferón gamma, comparado con sólo un paciente de cada uno de los grupos 3, 4 y 5 (P=0.001). Los pacientes con otras infecciones oportunistas (grupo 2) fueron más susceptibles a tener autoanticuerpos anti-interferón gamma que aquéllos con infección por micobacteria no tuberculosa única (grupo 1) (P=0.03).

Con el uso del valor P ajustado por Bonferroni para significancia (P=0.0012), los niveles de 11 citoquinas difirieron significativamente entre los grupos, pero sólo los autoanticuerpos anti-interferón gamma distinguieron significativamente a los pacientes con infecciones oportunistas (grupos 1 y 2) de pacientes por tuberculosis pulmonar y controles sanos (grupos 4 y 5 respectivamente; P<0.001).

Un total de 12 pacientes no tuvo autoanticuerpos anti-interferón gamma: 10 pacientes con infección por micobacteria no tuberculosa única (en el grupo 1) y 2 pacientes que tenían otra infección oportunista (en el grupo 2)

DISCUSIÓN

La ausencia de patrón familiar a través de los casos y el inicio tardío de la enfermedad argumentaron en contra de una causa monogénica.Un cribado de 41 autoanticuerpos anticitoquinas mostró que sólo los autoanticuerpos anti-interferón gamma se correlacionaron con infecciones oportunistas diseminadas.

Los casos de infección no tuberculosa diseminada en ausencia de tuberculosis, en una región donde la tuberculosis es endémica, pudieran indicar distintos roles del interferón gamma en el control de distintas especies de micobacterias. La escasez de autoanticuerpos anti-interferón gamma en pacientes que sólo padecen tuberculosis resultó inesperada, y mostró que la infección micobacteriana per se no conlleva al desarrollo de autoanticuerpos anti-interferón gamma.

Todos los pacientes tuvieron respuestas celulares normales a la producción de citoquinas, haciendo improbables las mutaciones genéticas del eje interferón gamma- interleucina 12. El hecho de que casi todos los pacientes identificados a la fecha han sido Asiáticos nacidos en Asia implica factores genéticos del huésped, la exposición ambiental, o más probablemente, ambas situaciones

En conclusión, nuestro estudio mostró que este síndrome de inmunodeficiencia de inicio adulto está fuertemente asociado con altos títulos de autoanticuerpos neutralizadores de interferón gamma, apoyando el papel central del interferón gamma en el control de numerosos patógenos. Ya que muchos pacientes con autoanticuerpos anti-interferón gamma permanecen activamente infectados a pesar de terapia antimicrobiana, esta observación sugiere que la focalización terapéutica de autoanticuerpos anti-interferón gamma puede justificar su investigación.

 

Browne, Sarah K “Adul-Onset Inmunodeficiency in Tailand and Taiwan” The New England Journal of Medicine. Vol.367 N.8 (Aug 2012) 725-734