Estudiamos el efecto en la Prevención HLA-C-Dependiente para la reincidencia de leucemia, ya que de los cánceres tratados con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas  (HSCT), la leucemia mieloide aguda (AML) es más sensible a la reactividad de las células natural killer (NK-cell).

La función  de las células NK está controlada por un conjunto de señales inhibitorias y activadoras que son procesadas por los receptores de superficie celular, incluyendo la función inhibitoria o activadora de receptores killer-cell inmunoglobulina-like (KIRs), cuyos genes varían en número y contenido de persona a persona. Los KIRs inhibidores reconocen los grupos ligandos clase I de HLA HLA-C1, C2, y Bw4 y median la tolerancia a ellos mismos cuando encuentran moléculas HLA propias en células diana putativas.

La activación del receptor killer-cell inmunoglobulina-like (KIR) 2DS1 tiene una especificidad de ligando para antígenos HLA-C2 y activa las células NK en un modo HLA-dependiente. La reactividad NK derivada del donador controlada por KIR2DS1 y HLA pudiera tener efectos benéficos en pacientes con AML que se someten a HSCT alogénico.

Métodos

Evaluamos los datos clínicos, resultados de la genotipificación de HLA, y líneas celulares de donadores o DNA genómico para 1277 pacientes con AML que han recibido trasplantes con células madre hematopoyéticas de donadores no emparentados ajustados por HLA-A, B, C, DR y DQ o con un desajuste único. Realizamos la genotipificación  del KIR del donador y evaluamos el efecto clínico del genotipo del donador KIR y donador y los genotipos receptores de HLA.

Resultados

Las frecuencias de genes KIR activadores en la población predominantemente blanca fueron consistentes con las frecuencias genéticas de estudios previamente publicados. Específicamente, la frecuencia de KIR2DS1 fue del 33%, del KIR3DS1 fue del 34%, y del KIR2DS2 fue del 49%. Los grupos KIR2DS1-positivos y los KIR2DS1-negativos fueron similares con respecto al nivel de riesgo, edad, profilaxis de GVHD, grado de ajuste de HLA, sexo de los pares paciente-donador, y raza o grupo racial de los pacientes, tipo de injerto, estado serológico para CMV, y con respecto al perfil citogenético. Un total de 427 pacientes con ALL fueron evaluados en paralelo

Los pacientes con AML que recibieron aloinjertos de donadores que fueron positivos para KIR2SD1 tuvieron menores tasas de reincidencia que aquéllos con aloinjertos de donadores que fueron negativos para KIR2SD1 (26.5% contra 32.5%; razón de riesgo, 0.76; 95% intervalo de confianza [CI], 0.61 a 0.96; P=0.02). De los aloinjertos de donadores con KIR2SD1, los de donadores que eran homocigotos o heterocigotos para antígenos HLA-C1 podrían mediar este efecto antileucémico, mientras que los de donadores homocigotos para HLA-C2 no ofrecieron ninguna ventaja (24.9% con homocigocidad o heterocigocidad para HLA-C1 contra 37.3% con homocigocidad para HLA-C2; razón de riesgo, 0.56; 05% CI, 0.28 a 0.75; P=0.02). Los receptores de aloinjertos KIR2SD1-positivos desajustados por un solo locus HLA-C tuvieron unas tasas de menor reincidencia que los receptores de aloinjertos KIR2D1-negativos  con un desajuste en el mismo locus (17.1% contra 35.6%; razón de riesgo, 0.40; 95% CI, 0.20 a 0.78; P=0.007). El KIR3SD1, en el desequilibrio de ligamiento genético positivo con KIR2SD1, no tuvo efecto en la reincidencia de leucemia pero se asoció a una mortalidad disminuida (60.1% contra 66.9% sin KIR3DS1; razón de riesgo, 0.83; 95% CI, 0.71 a 0.96; P=0.01).

Conclusiones

En un cohorte grande, encontramos que los genes KIR activadores específicos en los donadores, estuvieron asociados con resultados clínicos distintos  de HSCT alogénico para el tratamiento de AML. Un efecto injerto-contra-leucemia KIR2DS1-dependiente se modificó por el HLA-C2 del donador de un modo consistente con hallazgos in vitro de función NK mediada por KIR2DS1, en la cual la interacción de KIR2DS1 con altos niveles de HLA-C2 en personas con HLA-C2/C2  reduce la reactividad NK. Así, aunque el KIR2DS1 estuvo presente en el 33% de los donadores, la reducción asociada a KIR2DS1en las tasas de reincidencia de AML se limitó a donadores con HLA-C1/C1 o C1/C2, y el beneficio fue eliminado en transplantes de donadores con HLA-C2/C2. La captura de alorreactividad NK en el HSCT de donadores no emparentados es incluso más complejo que la selección de donadores con múltiples genes KIR activadores.

Encontramos que el beneficio potencial de KIR2DS1 no está simplemente previsto por la presencia de un gen en el donador, sino más bien está modificado por la presencia de este ligando en el donador. También encontramos que el donador KIR3DS1 puede conferir una ventaja de supervivencia reduciendo el riesgo de muerte sin reincidencia. El efecto de este y otras asociaciones de activadores KIR debe ser examinado de un modo prospectivo en cohortes étnicamente diversos, en los que las frecuencias de genotipo KIR y HLA puede variar.

 

 

Venstrom Jeffrey M. “HLA-C-Dependent Prevention of Leukemia Relapse by Donor Activating KIR2DS1” The New England Journal of Medicine Vol. 367 N.9 (Aug 30, 2012) 805-816